3’-叠氮-3’-脱氧-4’-螺环胸苷和2’，3’-双脱氧-4’-螺环胸苷的合成

【摘要】病毒感染所引起的疾病严重危害着人类的健康，而核苷类抗病毒药物是治疗病毒性疾病的重要手段，占所有抗病毒药物种类的一半左右。目前临床上使用的AZT和d4T等核苷类药物是很好的抗病毒药物，有较高的抗病毒活性，但是这些抗病毒药物普遍存在毒副作用大，容易产生耐药性等问题。为了能够得到潜在药效更高，毒性更低的核苷类化合物，许多课题组都致力于新型核苷类化合物的合成和修饰。构象限制核苷是一类重要的核苷类衍生物，它具有相对刚性的构象，在与不同的生物酶相互作用时能产生很高的特异选择性，一直是人类研究的热点。4’-螺环核苷是一种结构比较新颖，具有较高潜在酶活性的构象限制核苷，但因其合成难度较大，所以对其进行研究的深度比较有限。在已有的合成4’-螺环核苷的方法中，1,3-偶极环加成反应具有反应原料易得、反应条件温和及容易多样化等优点。本论文通过对核苷的糖环进行修饰，再与腈氧化物通过1,3-偶极环加成反应合成了带有4’-螺环的AZT和d4T的衍生物，即3’-叠氮-3’-脱氧-4’-螺环胸苷和2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧-4’-螺环胸苷。本论文主要进行了两个部分的研究。第一部分对3’-叠氮-3’-脱氧-4’-螺环胸苷的合成及多样化进行了探讨与研究，尝试了三条实验路线。前两条路线都由于先进行1,3-偶极环加成反应得到的4’-螺环胸苷的空间位阻太大，造成后续对糖环的修饰很难进行，未能成功得到目标产物。而通过第三条路线则成功得到了目标化合物：以天然胸苷为原料，对糖环进行3’-羟基的转换及4’,5’-位的消除，得到3’-叠氮-4’,5’-不饱和胸苷；然后以三种不同的芳香醛为原料，合成不同的氯代肟；最后在加入三乙胺的条件下，3’-叠氮-4’,5’-不饱和胸苷与氯代肟原位生成的腈氧化物进行1,3-偶极环加成反应，得到最终产物。在对胸苷糖环进行修饰的过程中，得到了一系列新的糖环修饰胸苷，这对今后核苷类衍生物的合成与研究具有很大的意义。通过1HNMR、13CNMR和质谱对最终产物进行了确定和表征。第二部分对2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧-4’-螺环胸苷的合成及多样化进行了探讨与研究，也尝试了三条实验路线。前两条实验路线与第一部分存在同样的问题，未能成功合成目标产物，最后通过第三条路线成功地合成了目标化合物：以天然胸苷作为原料，对糖环进行了一系列的修饰得到2’,3’-双脱氢-4’,5’-不饱和胸苷；然后合成了不同芳香醛的氯代肟；最后在加入三乙胺的条件下，氯代肟原位生成的腈氧化物与2’,3’-双脱氢-4’,5’-不饱和胸苷通过1,3-偶极环加成反应合成了最终产物。
【作者】周雯庭；
【导师】吴劲昌；
【作者基本信息】吉林大学，有机化学，2014，硕士
【关键词】构象限制核苷；4’-螺环核苷；糖环修饰胸苷；1，3-偶极环加成反应；腈氧化物；

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